Пенза была основана как крепость при царе Алексее Михайловиче в 1663 году как форпост на юго-восточной окраине Русского царства, чтобы защитить страну от степных кочевников.
Название «Пенза» связано с названием реки Пензы, на крутом берегу которой была построена крепость. У реки было это имя задолго до этого. Существует несколько гипотез о происхождении «Пензы». По одной из версий, название происходит от индоиранских языков. Основание «Пе» - означает «огонь», а слог «-за» означает «вода», «река».

В 1665 году население города составляло около 3300 человек. На Пензу напали кочевники в 1668, 1680 и 1717 годах, но они не были захвачены в плен. В первой трети XVIII века Пенза превратилась во внутренний город Российской империи и утратила свое прежнее стратегическое значение. Во второй половине 18-го века Пенза стала крупным экономическим центром, процветание которого было основано на сельскохозяйственном производстве.
В 1781 году Пенза получила официальный герб - три снопа на зеленом поле: пшеница, ячмень и просо, что означает богатство местной земли. В 1786 году была основана Пензенская государственная школа, одно из старейших учебных заведений России. В 1800-х годах население города составляло около 13 000 человек. Одна из старейших ипподромов в России была основана в Пензе в 1848 году. В 1858 году произошел пожар, который уничтожил половину города.
Пенза является домом для русского цирка. В 1873 году в городе состоялось первое цирковое представление, принадлежавшее русским предпринимателям братьям Никитиным. В 1891 году в городе был открыт первый в крае краеведческий музей. Первая публичная библиотека была открыта в 1837 году. Из-за большого количества культурно-просветительных учреждений Пензу на рубеже XIX-XX веков называли «Новыми Афинами».
Пенза традиционно располагалась на пересечении важных торговых путей, и к концу 19-го века она получила железнодорожный выход во всех направлениях. В XIX - начале XX века ведущую роль в экономике Пензы играли зерновая, пищевая, особенно перерабатывающая и водочная промышленность.
Бумажная фабрика, открытая в 1850 году, была крупнейшим промышленным предприятием в дореволюционной Пензе (сегодня это фабрика «Маяк»). В 1897 году население города составляло около 60 000 человек. В результате интенсивного развития в начале 20-го века, его население достигло 105 000 человек в 1917 году.
В первые годы после революционных событий 1917 года Пенза была в разгар гражданской войны. 4 февраля 1939 года была образована Пензенская область. К тому времени население города составляло 160 000 человек.
Во время Второй мировой войны многие предприятия с запада СССР были эвакуированы в Пензу, что стало началом промышленного роста. Пенза стала одним из мощнейших центров производства минометов. В 1943 году был открыт Индустриальный институт (сегодня он известен как Пензенский государственный университет).
Сегодня Пенза - это крупный центр России с развитой инфраструктурой и богатыми культурными традициями.